Шизофрения – полиморфное эндогенное психическое расстройство, связанное с распадом процессов мышления и эмоциональных реакций. Несмотря на многолетние фундаментальные исследования шизофрении, патогенез этого заболевания недостаточно изучен. Гипотезы патогенеза шизофрении, представленные в литературе, связаны с нарушением процессов нейротрансмиссии, прежде всего дофаминергической, в головном мозге. Для улучшения долгосрочного терапевтического прогноза заболевания и его перехода в состояние ремиссии применяют нейролептики, которые воздействуют главным образом на дофаминергические рецепторы. Кроме основного клинического действия нейролептики обладают широким спектром побочных эффектов. Нежелательные лекарственные реакции осложняют течение основного заболевания и существенно снижают суммарный положительных эффект психофармакологической терапии. Важная роль в возникновении шизофрении, ее клиническом полиморфизме, ответе на фармакотерапию и развитии побочных эффектов принадлежит генетическим факторам. Направления молекулярно-генетических исследований фокусируются на проведении полногеномного анализа, выявлении ассоциативных связей шизофрении с полиморфными вариантами отдельных генов-кандидатов и проведении фармакогенетических исследований. В данной статье освещены актуальные сведения, касающиеся роли генов рецепторов дофаминергической системы в возникновении шизофрении и в патогенезе лекарственно-индуцированных побочных эффектов антипсихотической терапии (гиперпролактинемии и тардивной дискинезии).
Schizophrenia is a polymorphic endogenous mental disorder associated with the breakdown of thinking processes and emotional reactions. Despite many years of fundamental research of schizophrenia, the pathogenesis of this disease has not been sufficiently studied. Hypotheses of the pathogenesis of schizophrenia, presented in the literature, are associated with impaired neurotransmission, primarily dopaminergic, in the brain. To improve the long-term therapeutic prognosis of the disease and its transition to remission are used antipsychotics, which act mainly on dopaminergic receptors. In addition to the main clinical action, neuroleptics have a wide range of side effects. Adverse drug reactions complicate the course of the underlying disease and significantly reduce the overall positive effect of psychopharmacological therapy. An important role in the occurrence of schizophrenia, its clinical polymorphism, the response to pharmacotherapy and the development of side effects belongs to genetic factors. The directions of molecular genetic studies focus on conducting a full-genomic analysis, identifying the associative links of schizophrenia with the polymorphisms of individual candidate genes, and conducting pharmacogenetic studies. This article highlights relevant information regarding the role of the receptor genes of dopaminergic in the occurrence of schizophrenia and in the pathogenesis of drug-induced side effects of antipsychotic therapy (hyperprolactinemia and tardive dyskinesia).
1. Алексеева И.В., Тимофеева Н.А., Черноносов А.А., Иванова С.А., Бохан Н.А., Федорова О.С. Применение двумерного электрофореза для протеомного исследования сыворотки крови больных с психическими расстройствами // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2013. Т. 11. № 4. С. 56–60.
2. Owen M.J., Sawa A., Mortensen P.B. Schizophrenia. Lancet. 2016. vol. 388. no 10039. P. 86-97. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01121-6.
3. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Смирнова Л.П., Семке А.В. Поиск биомаркеров и разработка фармакогенетических подходов к персонализированной терапии больных шизофренией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2013. № 1. С. 12–16.
4. Узбеков М.Г., Гурович И.Я., Иванова С.А. Потенциальные биомаркеры психических заболеваний в аспекте системного подхода // Социальная и клиническая психиатрия. 2016. Т. 26. № 1. С. 5–11.
5. Kesby J.P., Eyles D.W., McGrath J.J., Scott J.G. Dopamine, psychosis and schizophrenia: the widening gap between basic and clinical neuroscience. Transl Psychiatry. 2018. vol. 8 (1). no. 30. DOI: 10.1038/s41398-017-0071-9.
6. Бойко А.С., Бохан Н.А., Бунева В.Н., Ветлугина Т.П., Зозуля С.А., Иванова С.А., Клюшник Т.П., Корнетова Е.Г., Лосенков И.С., Олейчик И.В., Семке А.В., Смирнова Л.П., Узбеков М.Г., Федоренко О.Ю. Биологические маркеры шизофрении: поиск и клиническое применение. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2017. 148 с.
7. Khandaker G.M., Dantzer R. Is there a role for immune-to-brain communication in schizophrenia? Psychopharmacology. 2016. Vol. 233. no. 9. P. 1559–1573. DOI: 10.1007/s00213-015-3975-1.
8. Yun S., Reynolds R.P., Masiulis I., Eisch A.J. Re-evaluating the link between neuropsychiatric disorders and dysregulated adult neurogenesis. Nat. Med. 2016. vol. 22. no. 11. P. 1239–1247. DOI: 10.1038/nm.4218.
9. Emamian E.S. AKT/GSK3 signaling pathway and schizophrenia. Frontiers in molecular neuroscience. 2012. Vol. 5. P. 1–8. DOI: 10.3389/fnmol.2012.00033.
10. Иванова С.А., Лосенков И.С., Бохан Н.А. Роль киназы гликогенсинтазы-3? в патогенезе психических расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014. № 6. С. 70–76.
11. Федоренко О.Ю., Рудиков Е.В., Гаврилова В.А., Боярко Е.Г., Семке А.В., Иванова С.А. Ассоциация (N251S)-PIP5K2A с расстройствами шизофренического спектра: исследование русской популяции Сибири // Журнал неврологии и психиатрии им. C.С. Корсакова. 2013. Т. 113. № 5. С. 58–61.
12. Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein H.G., Steiner J., Bogerts B., Braun K., Jankowski Z., Kumaratilake J., Henneberg M., Gos T. The role of dopamine in schizophrenia from a neurobiological and evolutionary perspective: old fashioned, but still in vogue. Front Psychiatry. 2014. vol. 5. no. 47. DOI: 10.3389/fpsyt.2014.00047.
13. Голимбет В.Е. Генетика шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. Т. 103. № 3. С. 58–67.
14. Хоменко Н.В. Генетические и средовые факторы в развитии шизофрении // Мед. журнал. 2012. № 2. С. 15–18.
15. Zheutlin A.B., Chekroud A.M., Polimanti R., Gelernter J., Sabb F.W., Bilder R.M., Freimer N., London E.D., Hultman C.M., Cannon T.D. Multivariate Pattern Analysis of Genotype-Phenotype Relationships in Schizophrenia. Schizophr Bull. 2018. vol. 44. no. 5. P. 1045–1052. DOI: 10.1093/schbul/sby005.
16. Sullivan P.F., Kendler K.S., Neale M.C. Schizophrenia as a complex trait: evidence from a meta-analysis of twin studies. Arch Gen Psychiatry. 2003. vol. 60. no. 12. P. 1187–1192. DOI: 10.1001/archpsyc.60.12.1187.
17. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics C. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature. 2014. vol. 511. no. 7510. P. 421–427. DOI: 10.1038/nature13595.
18. Sullivan P.F., Daly M.J., O’Donovan M. Genetic architectures of psychiatric disorders: the emerging picture and its implications. Nat Rev Genet. 2012. vol. 13. no. 8. P. 537–551. DOI: 10.1038/nrg3240.
19. Schijven D., Kofink D., Tragante V., Verkerke M., Pulit S.L., Kahn R.S., Veldink J.H., Vinkers C.H., Boks M.P., Luykx J.J. Comprehensive pathway analyses of schizophrenia risk loci point to dysfunctional postsynaptic signaling. Schizophr Res. 2018. vol. 199. P. 195–202. DOI: 10.1016/j.schres.2018.03.032.
20. Vink M., de Leeuw M., Luykx J.J., van Eijk K.R., van den Munkhof H.E., van Buuren M., Kahn R.S. DRD2 Schizophrenia-Risk Allele Is Associated With Impaired Striatal Functioning in Unaffected Siblings of Schizophrenia Patients. Schizophr Bull. 2015. vol. 42. no. 3. P. 843–850. DOI: 10.1093/schbul/sbv166.
21. Lawford B., Barnes M., Swagell C., Connor J., Burton S., Heslop K., Voisey J., Morris C. Phillip, Nyst P., Noble E., Young, R. DRD2/ANKK1 Taq1A (rs1800497 C>T) genotypes are associated with susceptibility to second generation antipsychotic-induced akathisia. Journal of Psychopharmacology. 2013. vol. 27. no. 4. P. 343–348. DOI: 10.1177/0269881112463469.
22. Alenius M., Wadelius M., Dahl M.L., Hartvig P., Lindstr?m L., Hammarlund-Udenaes M. Gene polymorphism influencing treatment response in psychotic patients in a naturalistic setting. J. Psychiatr. Res. 2008. vol. 42. no. 11. P. 884–893. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2007.10.007.
23. Zhang C., Zhang J., Fan J., Cheng W., Du Y., Yu S., Fang Y. Identification of ANKK1 rs1800497 variant in schizophrenia: new data and meta-analysis. Am J. Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2014. vol. 165B. no. 7. P. 564–571. DOI: 10.1002/ajmg.b.32259.
24. Yao J., Pan Y. Q., Ding M., Pang H., Wang B.J. Association between DRD2 (rs1799732 and rs1801028) and ANKK1 (rs1800497) polymorphisms and schizophrenia: a meta-analysis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015. vol. 168B. no 1. P. 1–13. DOI: 10.1002/ajmg.b.32281.
25. Алфимова M.В., Коровайцева Г.И., Лежейко T.В., Голубев С.A., Снегирева A.A., Сахарова E.A., Голимбет В.E. Эффект взаимодействия полиморфизмов ANKK1/DRD2 TaqIA и HTR2C Cys23Ser на побудительную мотивацию у больных шизофренией и здоровых // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018. Т. 118. № 7. С. 67–72. DOI: 10.17116/jnevro20181187167.
26. Ettinger U., Joober R.D.E., Guzman R., O’Driscoll G.A. Schizotypy, attention deficit hyperactivity disorder, and dopamine genes. Psychiatry Clin. Neurosci. 2006. vol. 60. no. 6. P. 764–767. DOI: 10.1111/j.1440-1819.2006.01594.x.
27. Zhang F., Fan H., Xu Y., Zhang K., Huang X., Zhu Y., Sui M., Sun G., Feng K., Xu B., Zhang X., Su Z., Peng C., Liu P. Converging Evidence Implicates the Dopamine D3 Receptor Gene in Vulnerability to Schizophrenia. Am. J. Med. Genet. Part B. 2011. vol. 156. P. 613–619. DOI: 10.1002/ajmg.b.31203.
28. Bombin I., Arango C., Mayoral M., Castro-Fornieles J., Gonzalez-Pinto A., Gonzalez-Gomez C., Moreno D., Parellada M., Baeza I., Graell M., Otero S., Saiz P.A., Patino-Garcia A. DRD3, but not COMT or DRD2, genotype affects executive functions in healthy and first-episode psychosis adolescents. Am. J. Med. Genet. Part B. 2008. vol. 147B, no. 6. P. 873–879. DOI: 10.1002/ajmg.b.30710.
29. Zhu F., Yan C.X., Wang Q., Zhu Y.S., Zhao Y., Huang J., Zhang H.B., Gao C.G., Li S.B. An association study between dopamine D1 receptor gene polymorphisms and the risk of schizophrenia. Brain Res. 2011. vol. 1420. P. 106–113. DOI: 10.1016/j.brainres.2011.08.069.
30. Nnadi C.U., Malhotra A.K. Individualizing antipsychotic drug therapy in schizophrenia: the promise of pharmacogenetics. Curr. Psychiatry Rep. 2007. vol. 9. no. 4. P. 313–318.
31. Ivanova S.A., Filipenko M.L., Vyalova N.M., Voronina E.N., Pozhidaev I.V., Osmanova D.Z., Ivanov M.V., Fedorenko O.Y., Semke A.V., Bokhan N.A. CYP1A2 and CYP2D6 Gene Polymorphisms in Schizophrenic Patients with Neuroleptic Drug-Induced Side Effects. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016. vol. 160. no. 5. P. 687–690. DOI: 10.1007/s10517-016-3250-4.
32. Иващенко Д.В., Кибитов А.О., Сычёв Д.А. Фармакогенетика антипсихотиков на практике: обзор современной доказательной базы и перспектив персонализации фармакотерапии шизофрении // Психическое здоровье. 2017. Т. 15. № 2. С. 91–95.
33. Xing Q., Qian X., Li H., Wong S., Wu S., Feng G., Duan S., Xu M., Gao R., Qin W., Gao J., Meng J., He L. The relationship between the therapeutic response to risperidone and dopamine D2 receptor polymorphism in Chinese schizophrenia patients. Int J. Neuropsychopharmacol. 2007. vol. 10. no. 5. P. 631–637. DOI: 10.1017/S146114570600719X.
34. Lencz T., Robinson D.G., Xu K., Ekholm J., Sevy S., Gunduz-Bruce H., Woerner M.G., Kane J.M., Goldman D., Malhotra A.K. DRD2 promoter region variation as a predictor of sustained response to antipsychotic medication in the first-episode schizophrenia patients. Am J. Psychiatry. 2006. vol. 163. no. 3. P. 529–531. DOI: 10.1176/appi.ajp.163.3.529.
35. Reynolds G.P. Receptor mechanisms in the treatment of schizophrenia. J. Psychopharmacol. 2004. no. 18. P. 340–345. DOI: 10.1177/026988110401800303.
36. Иванова С.А., Османова Д.З., Бойко А.С., Пожидаев И.В., Федоренко О.Ю., Вялова Н.М., Полтавская Е.Г., Тигунцев В.В., Фрейдин М.Б., Корнетова Е.Г., Семке А.В. Антипсихотик-индуцированная гиперпролактинемия: фармакогенетические аспекты // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2018. № 2(99). С. 21–27.
37. Корнетова Е.Г., Иванова С.А., Семке А.В., Бородюк Ю.Н., Бойко А.С. Гиперпролактинемия как побочный эффект антипсихотической терапии больных шизофренией: Пособие для врачей. Томск: Иван Фёдоров, 2015. 28 с.
38. Calarge C.A, Ellingrod V.L., Acion L., Miller D.D., Moline J., Tansey M.J., Schlechte J.A. Variants of the dopamine D2 receptor gene and risperidone-induced hyperprolactinemia in children and adolescents. Pharmacogenet Genomics. 2009. vol. 19. P. 373–382. DOI: 10.1097/FPC.0b013e328329a60f.
39. Miura I., Zhang J.P., Hagi K., Lencz T., Kane J.M., Yabe H., Malhotra A.K., Correll C.U. Variants in the DRD2 locus and antipsychotic-related prolactin levels: A meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 2016. vol. 72. P. 1–10. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2016.06.002.
40. Zhang X.R., Zhang Z.J., Zhu R.X., Yuan Y.G., Jenkins T.A., Reynolds G.P. Sexual dysfunction in male schizophrenia: Influence of antipsychotic drugs, prolactin and polymorphisms of the dopamine D2 receptor genes. Pharmacogenomics. 2011. vol. 12. P. 1127–1136. DOI: 10.2217/pgs.11.46.
41. Alladi C.G., Mohan A., Shewade D.G., Rajkumar R.P., Adithan S., Subramanian K. Risperidone-Induced Adverse Drug Reactions and Role of DRD2 (-141 C Ins/Del) and 5HTR2C (-759 C>T) Genetic Polymorphisms in Patients with Schizophrenia. J Pharmacol Pharmacother. 2017. vol. 8. no. 1. P. 28–32. DOI: 10.4103/jpp.JPP_197_16.
42. Семке А.В., Ветлугина Т.П., Иванова С.А., Рахмазова Л.Д., Гуткевич Е.В., Лобачева О.А., Корнетова Е.Г. Биопсихосоциальные основы и адаптационно-компенсаторные механизмы шизофрении в регионе Сибири // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2009. Т. 5. № 56. С. 15–20.
43. Loonen A.J., Ivanova S.A. New insights into the mechanism of drug induced dyskinesia. CNS Spectrums. 2013. vol. 18. no. 1. P. 15–20.
44. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Бохан Н.А., Боярко Е.Г., Семке А.В., Сорокина В.А., Говорин Н.В., Абрамов Д.Е. Роль полиморфизма гена дофаминового рецептора DRD3 в развитии поздней дискинезии при шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2015. Т. 25. № 1. С. 5–9.
45. Ivanova S.A., Loonen A.J., Bakker P.R., Freidin M.B., Ter Woerds N.J., Al Hadithy A.F., Semke A.V., Fedorenko O.Y., Brouwers J.R., Bokhan N.A., van Os J., van Harten P.N., Wilffert B. Likelihood of mechanistic roles for dopaminergic, serotonergic and glutamatergic receptors in tardive dyskinesia: A comparison of genetic variants in two independent patient populations. SAGE Open Med. 2016. vol. 4. P. 1–9. DOI: 10.1177/2050312116643673.
46. Zai C.C., De Luca V., Hwang R.W., Voineskos A., M?ller D.J., Remington G., Kennedy J.L. Meta-analysis of two dopamine D2 receptor gene polymorphisms with tardive dyskinesia in schizophrenia patients. Mol. Psychiatry. 2007. vol. 12. no. 9. P. 794–795. DOI: 10.1038/sj.mp.4002023.
47. Федоренко О.Ю., Иванова С.А., Семке А.В., Бохан Н.А. Тардивная дискинезия: успехи современной фармакогенетики // Современная терапия психических расстройств. 2017. № 1. С. 22–28.
48. Jeanneteau F., Funalot B., Jankovic J., Deng H., Lagarde J.P., Lucotte G., Sokoloff P. Afunctional variant of the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at- onset of essential tremor. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. vol. 11. no. 103. P. 10753–10758. DOI: 10.1073/pnas.0508189103.
49. Al Hadithy A.F., Ivanova S.A, Pechlivanoglou P., Semke A., Fedorenko O., Kornetova E., Ryadovaya L., Brouwers J.R.B., Wilffert B., Bruggeman R., Loonen A.J.M. Tardive dyskinesia and DRD3, HTR2A and HTR2C gene polymorphisms in Russian psychiatric inpatients from Siberia. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2009. Vol. 33. no. 3. P. 475–481. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2009.01.010.
50. Lerer B., Segman RH., Fangerau H., Daly A.K., Basile V.S., Cavallaro R., Aschauer H.N., McCreadie R.G., Ohlraun S., Ferrier N., Masellis M., Verga M., Scharfetter J., Rietschel M., Lovlie R., Levy U.H., Meltzer H.Y., Kennedy J.L., Steen V.M., Macciardi F. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia: combined analysis of 780 patients supports association with dopamine D3 receptor gene Ser9Gly polymorphism. Neuropsychopharmacology. 2002. vol. 27. P. 105–119. DOI: 10.1016/S0893-133X(02)00293-2.