science-review.ru
Одной из основных задач современной фармации и химии полимеров является изыскание вспомогательных веществ с заданными физико-химическими и фармацевтическими свойствами [1,2]. При выборе основ для мазе подобных лекарственных препаратов учитывается ниже приведенные требования: во-первых, основа должна быть нейтральной, стабильной, совместимой с медикаментами, должна не оказывать раздражающего, дегидратирующего и обезжиривающего действия, легко удаляющегося водой. Во вторых, основа должна оказывать смягчающий эффект на кожу, чтобы резорбция лекарственных веществ через кожу проходила с нужной для каждого отдельного случая скоростью. В-третьих, при выборе основы надо учитывать дешевизну, доступность, легкость приготовления лекарственной формы и др. Всё это необходимо принимать во внимание при создании и внедрении в фармацевтическую практику новых основ [3,4].
В этом аспекте всё большее внимание учёных привлекают процессы, протекающие с участием различающихся по своей природе макромолекул, и образующиеся при этом интерполимерных комплексов (ИПК) [5,6].
Интерполимерные комплексы представляют собой продукты взаимодействия химически комплементарных макромолекул – полианионов и поликатионов и занимают важное место в технологии материалов, технике, медицине и других областях народного хозяйства, поскольку обнаруживают ряд уникальных и наиболее ценных свойств[7-12].
Изучение специфических взаимодействий полиэлектролитов с высоко- и низкомолекулярными соединениями имеют важное значение как с научной, так и практической точек зрения. Интерес к подобного рода реакциям связан с огромной ролью продуктов ассоциации в функционировании живых организмов, что делает возможным моделирование поведения сложных биологических систем с помощью сравнительно простых полимерных объектов. Кроме того, способность многих полиэлектролитов взаимодействовать с другими полимерными соединениями открывает широкие перспективы в области модификации и управляемого синтеза макромолекулярных систем. Благодаря этому из большинства известных веществ, в принципе, можно получить совершенно новые материалы. Образование макромолекулярных комплексов, прежде всего, связано с полимерной природой самих взаимодействующих высокомолекулярных систем. Именно макромолекулярная природа реагентов и определяет кооперативность формирования интерполимерных комплексов.
Большой интерес с этих позиций представляют полимерные и олигомерные системы, где в результате самоорганизации систем в процессе формирования поликомплексов, в которых высокомолекулярная полиэлектролитная матрица «контролирует» организацию олигомерных ассоциирующих систем и их комплементарность, образуются высокоориентированные наноструктуры.
Весьма интересными и перспективными, а также наиболее соответствующими и отвечающими вышеперечисленным требованиям основ для мягких лекарственных форм являются ИПК полученные на базе натрийкарбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) и мочевиноформальдегидных олигомеров (МФО) [13-14].
В отличие от традиционно использующихся основ для мягких лекарственных форм (от вазелина) основа, полученная на базе Na-КМЦ и МФО, имеет большие преимущества: нейтральный рН, лекарственные вещества (сера, фурациллин, борная кислота, гентамицин и др.) хорошо и равномерно распределяются в коллоидных растворах ИПК, легко и безболезненно простым смыванием водой удаляется с кожи и то др [15,16]. Необходимо отметить, что важное отличие интерполимерных комплексов Na-КМЦ и МФО, как основ для лекарственных препаратов, связано с их дешевизной и доступностью, а также крупными объемами промышленного производства.
Целью данной работы является исследование кинетики изменения структуры и свойств ИПК полученных на базе натрийкарбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) с добавлением мочевиноформальдегидного олигомера (МФО) которые находят широкое применение в фармации как основа для мягких лекарственных форм [16].
О факте образования ИПК мочевиноформальдегидного олигомера и Na-КМЦ, в который компоненты входят в эквимольном соотношении компонентов и некоторых свойствах этого поликомплекса и композитов на его основе, включающих избыток одного из компонентов (Na-КМЦ или МФО), сообщалось в работах [17-20].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Материалы
В работе использовали очищенную Na-КМЦ - со степенью замещения 70 и степенью полимеризации 450. Второй компонент ИПК относится к азотосодержащим полимерам, который получен на основе мочевины и формальдегида. Использовали мочевину марки ч. д. а. без дополнительной очистки, ГОСТ 6691-77. В работе был использован технический формалин марки «ФМ» (30-40 % -ный раствор формальдегида в воде, содержание метанола 5-11 %). Получение мочевиноформальдегидного олигомера подробно написана в работе [16].
Реакционные смеси готовили при смешении концентрированных растворов Na-КМЦ (концентрация раствора 0,4 осн.моль/л) и МФО (концентрация раствора 0,4 осн.моль/л) при температуре Т = 295-297 К и при соотношениях компонентов Na-КМЦ : МФО = 90:10. Время перемешивания 60 – 120 минут при скорости 200-500 об/мин. При получении интерполимерных комплексов использовали глицерин очищенный, маркой ч.д.а. по ГОСТ 6824-96. Интерполимерные комплексы полученные на базе Na-КМЦ и МФО, имеют рН = 6,0 – 7,6 [16].
Определение величины рН основы
5 г основы смешивали с 50 мл воды очищенной, нагретой до температуры 323–333 К, после тщательного взбалтывания фильтровали через фильтровальную бумагу. Величины рН полученной водной вытяжки измеряли потенциометрическим методом на универсальном иономере ЭВ-74 со стеклянным (измерительный) и хлоро-серебрянными (сравнительный) электродами при температуре 297 К.
ИК-спектроскопия
ИК-спектры в интервале 400-4000 см-1 регистрировали на спектрофотометрах “Specord –75 IR” (Карл Цейсс). Образцы для ИК-спектроскопии готовили в виде таблеток с КВr, плёнок на пластинке KRS–5 и плёнок толщиной 8-12 мкм. Пленки на пластинке KRS-5 получали испарением растворителя (воды) при комнатной температуре (295-297 К).
Измерение реологических свойств поликомплексов
Исследование реологических свойств концентрированных растворов ИПК проводили на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (Германия) в системе коаксиальных цилиндров в интервале напряжений 2-380 Па и скоростей сдвига от 1,5 до 13*10 см-1 при различных температурах [16]. Средние значения вязкости растворов определяли по результатам трех-пяти опытов. Ошибка в определении не превышала 5%.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Одним из основных свойств интерполимерных комплексов, полученной на базе Na-КМЦ и МФО, является стабильность при хранении. Под стабильностью подразумеваются не прогоркаемость при хранении, не изменяемость от воздействия бактерий, кислорода, влаги, температуры, не расслаеваемость; а также основы для мягких лекарственных форм должны обладать химической и физико-химической стабильностью [4]. Для этой цели изучали стабильность физико-химических свойств ИПК, полученных с помощью Na-КМЦ и МФО методом ротационной вискозиметрии. Для определения стабильности ИПК при температурах, отражающих региональные температурные колебания изучали вискозиметрические свойства комплексов в температурном интервале 293 – 323 К (рис.1). Приготовленные образцы для вискозиметрических исследований трех различных составов Na-КМЦ – с концентрацией раствора С = 0,4 осн.моль/л ( рис.1, кр.1), Na-КМЦ : МФО = 90:10 (концентрация растворов С = 0,4 осн.моль/л), Na-КМЦ-МФО-глицерин (концентрация глицерина С=20% от готовой массы ИПК) после суточного стояния для структурирования упаковывались в стеклянные баночки емкостью 200-250 мл с плотно навинчивающимися пластмассовыми крышками. Образцы для проведения вискозиметрических исследований хранили в термостатированных условиях при различной температуре (Т = 293–323 К).
Рис. 1. Изменение вязкости ИПК натрийкарбоксиметилцеллюлозы с мочевиноформальдегидными олигомерами в зависимости от времени при температуре 293 К: 1- Na-KMЦ; 2- Na-КМЦ-МФО= 90:10; 3- Na-KMЦ-МФО- глицерин. Концентрация растворов 0,4 осн.моль/л
Из литературных данных известно [15], что температура оказывает сильное влияние на вязкость растворов Na-КМЦ. Вышеизложенные литературные данные были подтверждены, экспериментальна (рис.1), где показаны кинетика изменения вязкости растворов исходных продуктов и интерполимерных комплексов на их основе. Из рисунка 1 видно, что при хранении раствора Na-КМЦ с концентрацией С = 0,4 осн.моль/л при температуре Т = 293 К начало изменений вискозиметрических свойств наблюдается через 180 суток, а увеличение температуры хранения от 293 К до 323 К приводит к уменьшению срока стабильности до 10 суток, что связано с повышением активации скорости гидролиза и ускорением разрыва полиэфирных связей Na-КМЦ при влиянии температуры. Аналогичные изменения наблюдаются для ИПК Na-КМЦ - МФО (рис.1, кр. 2), Na-КМЦ-МФО-глицерин (рис.1, кр 3), но с другим характером изменений. Из рисунка 1 видно, что для поликомплексных растворов Na-КМЦ- МФО при температуре Т=293 К стабильность сохраняется в течение 2,0 года, а далее наблюдаются постепенное уменьшение вязкости, что свидетельствует о структурных изменениях в интерполимерном комплексе. С увеличением температуры хранения можно наблюдать уменьшение срока стабильности, что показывает начало вискозиметрических изменений при температуре Т = 323 К которое срок стабильности соответствует 0,1 года (рисунок 2). Такой характер изменений вискозиметрических свойств наблюдается и для ИПК в составе Na-КМЦ-МФО-глицерин (рисунок 3). Следует отметить, что для ИПК Na-КМЦ- МФО, Na-КМЦ-МФО-глицерин с увеличением температуры хранения наблюдаются ускорение взаимодействия между составляющими компонентами поликомплекса вследствие разворачивания макромолекул и усиления ассоциативной способности при повышении температуры ( рис.1, кр 2 и 3).
Из вышеизложенных экспериментальных данных интерполимерных комплексов и его составляющих компонентов, можно вывести срок годности, используемых основ для мазей и других мягких лекарственных форм при температурах их использования (рис.1). Из рисунка 1 видно, что при температуре Т = 293 К срок стабильности Na-КМЦ составляет τ = 0,5 года, а для интерполимерных комплексов Na-КМЦ- МФО и Na-КМЦ-МФО-глицерин составляет τ = 2,0 иτ = 2,25 года, соответственно (рис.1, кр 2,3). Таким образом, добавление мочевиноформальдегидного олигомера на Na-КМЦ т. е. образование интерполимерного комплекса между составляющими компонентами Na-КМЦ и МФО приводит к увеличению срока стабильности растворов Na-КМЦ в 4-6 раз.
Рис. 2. ИК - спектры свежеприготовленного (1) и подвергнутый к деструкцию Na-КМЦ (2)
Литературные данные показывают [15], что основными факторами, влияющими на вязкость раствора Na-КМЦ, являются степень полимеризации, концентрация раствора, температура растворителя, а также деструкция растворов при хранении. Деструкция полимеров это разрушение макромолекул под действием тепла, кислорода, света, температуры, механических напряжений, биологических и других факторов. В результате деструкции уменьшается молекулярная масса полимера, изменяются его строение, физические и механические свойства, полимер часто становится непригодным для практического использования [21]. Действительно, уменьшение вязкости раствора Na-КМЦ при хранении, связана с деструкцией макромолекулы Na-КМЦ. Изучение вязкости интерполимерных комплексов состава Na-КМЦ – МФО и Na-КМЦ–МФО – глицерин показывает, что стабильность этих комплексов сохраняется до 2,0 года и до 2,25 года, соответственно. Значения вязкости раствора Na-КМЦ уменьшается на 8-10 раз по сравнению с растворами интерполимерных комплексов Na-КМЦ–МФО и Na-КМЦ–МФО–глицерин (рис.1, кр.2,3). Вышеизложенные данные подтверждаются ИК-спектроскопическими данными исследования свежеприготовленным Na-КМЦ и Na-КМЦ подвергнутой к деструкции в водных системах (рис.2). Из рисунка 2 видно, что интенсивность полосы поглощения 1150 см-1, которая относится кислородному мостику Na-КМЦ подвергнутых деструкции в водных системах 
уменьшается (рис.2, кр.2), по сравнению с интенсивностью свежеприготовленных растворов (рис.2, кр.1). По-видимому, это связано с разрывом связи кислородного мостика, что приводит к уменьшению молекулярной массы Na-КМЦ (рис.3, кр.1). Из литературных данных известно [21], что для стабильного хранения растворов Na-КМЦ в эти системы добавляют высокоэффективные консерванты такие, как нипагин, нипазоль, хлоркрезол и др. Для изучения стабильности растворов Na-КМЦ с различными консервантами проведены сравнительные вискозиметрические исследования с добавлением нипагина (С=0,1%), нипазола (С=0,1%), и мочевиноформальдегидного олигомера (С=10%) (рис.4).
Рис. 3. Изменение молекулярной массы Na-KMЦ (1) и ИПК Na-KMЦ с МФО (2) в зависимости от времени при температуре 293 К. Концентрация растворов 0,4 осн.моль/л
Изучение кинетики изменения вязкости растворов Na-КМЦ с различными консервантами показывают, что изменение вязкости раствора Na-КМЦ с мочевиноформальдегидными олигомерами аналогично изменению вязкости растворов Na-КМЦ с нипагином и нипазолом (рис.4, кр.2,3), т.е. МФО по стабилизирующей способности не уступает этим консервантам. Следовательно, предлагаемый МФО может быть использован для стабилизации физико-химических параметров растворов Na-КМЦ при хранении.
Рис. 4. Изменение вязкости растворов натрийкарбоксиметилцеллюлозы с различными консервантами в зависимости от времени при температуре 293 К: 1 – Na-КМЦ – МФО (С= 10 %); 2 - Na-КМЦ – нипагин (С= 0,1 %); 3 - Na-КМЦ – нипазоль (С= 0,1 %); Концентрация раствора Na-КМЦ С= 0,4 осн.моль/л. рН = 7,.
ВЫВОДЫ
Таким образом, при хранении растворов Nа-КМЦ уменьшение вязкости происходит за счет разрыва кислородного мостика, что приводит к уменьшению молекулярной массы Nа-КМЦ. Для стабильного хранения растворов Nа-КМЦ в качестве высокоэффективного консерванта наряду с нипагином, нипазолом можно использовать мочевино-формальдегидный олигомер, который ингибирует деструкцию Nа-КМЦ в водных системах.