science-review.ru
Эндогенные психические расстройства относятся к социально значимым заболеваниям в связи с их высокой прогредиентностью и тяжестью социальных последствий [1]. Первое место среди эндогенных психозов занимает шизофрения, которая представляет собой сложный и гетерогенный комплекс нарушений с полигенной архитектурой [1, 2]. Основные признаки этого заболевания характеризуются тремя доменами симптомов, включающими позитивные симптомы, негативные симптомы и когнитивный дефицит (DSM-5, 2013), взаимное перекрытие которых образует полиморфизм его клинических проявлений.
Понимание этиологии и патогенеза шизофрении и разработка новых более эффективных и приемлемых методов лечения остается одной из самых серьезных задач, стоящих перед современной медициной [3, 4].
Целью настоящей работы является проведение литературного поиска и обзорный анализ результатов, касающихся роли генов дофаминовых рецепторов в клиническом полиморфизме шизофрении, ответе на фармакотерапию и антипсихотик-индуцированных побочных эффектах, таких как гиперпролактинемия и тардивная дискинезия.
В настоящее время существует целый ряд гипотез патогенеза шизофрении: дисфункция дофаминергической системы мозга [2, 5, 6]; глутаматергическая гипотеза; дизонтогенетическая гипотеза; иммуно-воспалительная гипотеза; гипотеза нарушения нейрогенеза и нейродегенерации и др. [7, 8]. До настоящего времени ни одна из этих гипотез в полной мере не объясняет патогенез данного психического расстройства. В ряде исследований высказывается гипотеза о дисфункции внутриклеточных сигнальных путей, ассоциированных с дофаминовой и глутаматной нейротрансмиссией при шизофрении [9–11].
Актуальной и наиболее общепризнанной нейротрансмиттерной гипотезой шизофрении является дофаминовая гипотеза [5, 12]. Дофаминовая гипотеза основана на открытии того факта, что препараты, подавляющие дофаминергическую передачу, редуцируют психотическую симптоматику. Эта гипотеза была сформулирована на основе открытия дофамина как нейротрансмиттера в мозге Арвидом Карлссоном, который был удостоен Нобелевской премии в области медицины в 2000 г.
Полигенное детерминирование предрасположенности к эндогенной психической патологии не подлежит сомнению, и шизофрения относится к типичным многофакторным заболеваниям [4], развитие которого является следствием комбинации межгенных и гено-средовых влияний и взаимодействий [13–15]. В отношении шизофрении значимость генетических причин обозначают величинами вплоть до 80 % [4, 16].
Как исходные попытки прямого определения генных вариаций, так и современное состояние молекулярно-генетических исследований самым тесным образом связаны с успехами в сфере развития технологий. В течение нескольких десятилетий было опубликовано большое количество работ, демонстрирующих связь между шизофренией и генетическими факторами риска [4]. Одним из основных подходов к выявлению генетической компоненты мультифакторных заболеваний являются полногеномные ассоциативные исследования (GWAS, genome wide associations studies) [4]. Все маркеры, выявляемые в GWAS или полногеномном анализе сцепления (GWLS), требуют репликации на независимых выборках. Широкогеномные ассоциативные исследования проводятся в рамках идеологии позиционного картирования и не подразумевают функциональной взаимосвязи ассоциированного маркера с биологическими процессами, лежащими в основе заболевания [4]. Тем не менее в регионе, маркируемом ассоциированным полиморфным участком, должны находиться гены или регуляторные структуры, вовлеченные в метаболические, биохимические или гомеостатические системы, нарушения которых приводят к развитию болезни [4].
Полногеномный поиск ассоциаций выявил более 100 различных генетических локусов риска развития шизофрении [17], содержащих относительно распространенные аллели малого эффекта и массовые эффекты из многих сотен таких локусов [17, 18], в том числе участвующие в дофаминергических и холинергических постсинаптических сигнальных процессах [19]. Среди 108 локусов, связанных с шизофренией, был выявлен один полиморфный участок гена рецептора дофамина D2 (DRD2), кодирующий основную мишень антипсихотических препаратов [17]. Позднее полногеномное исследование показало, что полиморфный вариант rs2514218, локализованный в непосредственной близости от дофаминовых рецепторов D2, тесно связан с шизофренией. С использованием функциональной магнитно-резонансной томографии было показано, что у здоровых родственников пациентов с шизофренией, которые являлись носителями аллеля риска по rs2514218, отмечается нарушение функционирования полосатого тела, вызванное скорее всего дизрегуляцией дофамина в месте локализации дофаминовых рецепторов D2 [20].
Известно пять типов дофаминовых рецепторов (D1-D5), которые различаются по структурным, биохимическим и фармакологическим характеристикам и локализацией в отделах мозга. Наиболее исследуемыми при шизофрении являются D2 и D3 рецепторы и кодирующие их гены. Определенный интерес вызывает полиморфизм D2-рецепторов Taq1A (rs1800497), представленный двумя аллелями – А1 и А2 в районе промотора, регулирующего экспрессию гена. У здоровых носителей аллеля Taq1A A1 было выявлено снижение плотности D2-рецепторов в стриатуме в сравнении с носителями аллеля Taq1A А2 [21].
Сообщалось об ассоциации полиморфизма Taq1A с шизофренией, а также было показано, что A1 аллель ассоциируется с предрасположенностью к развитию дискинезий на фоне лечения нейролептиками [22]. Изучение этого полиморфизма осложняется тем, что данный участок является «по совместительству» промотором другого, расположенного рядом гена – ANNK1, который кодирует протеинкиназу РКК2 [4]. ANKK1 участвует в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки [4] и транскрипции генов (например, гена DRD2). К настоящему моменту опубликованы неоднозначные результаты нескольких исследований, посвященных поиску ассоциации гена ANKK1 с шизофренией и ее клиническими особенностями [23–25]. Метаанализ ассоциации между полиморфными вариантами DRD2 (rs1799732 и rs1801028) и ANKK1 (rs1800497) и шизофренией, включивший в себя в общей сложности 76 исследований 16096 больных шизофренией и 18965 здоровых доноров, выявил ассоциацию единственного локуса rs1801028 с шизофренией [24].
Полиморфизмы других подтипов дофаминовых рецепторов, D3 и D4, по данным ряда исследователей, ассоциируются с риском развития расстройств шизофренического спектра [26]. Гаплотип Ser/Ser гена дофаминового рецептора D3 ассоциирован с риском развития шизофрении [27], а также со снижением уровня выполнения когнитивных задач [28]. В структуре дофаминового рецептора D1 обнаружено два SNP, ассоциированных с риском развития шизофрении: G198A и G1263А [29]. Эти замены являются синонимическими, т.е. не приводят к изменению аминокислотного состава рецептора, однако предположительно могут оказывать влияние на экспрессию гена.
Текущее лечение шизофрении в основном заключается в применении антипсихотических препаратов в сочетании с психологической терапией, социальной поддержкой и реабилитацией. Нейролептики оказывают терапевтический эффект, связываясь с мишенями в центральной нервной системе, воздействуя, в частности, на рецепторы дофамина и серотонина.
Для повышения эффективности фармакотерапии ведется поиск генетических маркеров эффективности, а для минимизации побочных эффектов – протективных маркеров. В результате фармакогенетических исследований по изучению роли полиморфных участков генов, были идентифицированы некоторые гены, которые могут быть вовлечены в формирование ответа на психотропные препараты и развитие неблагоприятных побочных эффектов, вызванных антипсихотиками (DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, 5HT2A, 5HT2C, SLC6A3, COMT, CYP1A2, APOE, LEP, LEPR, MTHFR, INSIG2, MnSOD и др.) [30–32].
Антипсихотическое действие нейролептиков связывают преимущественно с блокадой D2-рецепторов и изменением дофаминергической нейротрансмиссии, в связи с чем наибольший интерес представляет изучение влияния полиморфных вариантов гена рецептора дофамина DRD2. При исследовании полиморфного локуса -241 A>G гена DRD2 у 125 пациентов с шизофренией Q. Xingи соавторы [33] обнаружили, что аллель A положительно влияет на эффективность лечения рисперидоном, тогда как Т. Lencz и соавторы, напротив, свидетельствуют о положительной ассоциации аллеля G с эффективностью рисперидона или оланзапина [34].
Нейролептики, проявляя антагонизм к дофаминовым D2-рецепторам, оказывают как терапевтическое действие, так и лекарственно-индуцированные побочные эффекты [33], в спектре которых наиболее часто наблюдаются экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемия [35, 36].
Повышение уровня пролактина, секреция которого должна постоянно находиться под ингибирующим контролем дофамина, закономерно возникающее при назначении антипсихотических (антидофаминовых) лекарственных средств [36], может диагностироваться у 47–50 % пациентов, принимающих антипсихотическую терапию и приводит к снижению качества жизни пациентов [36, 37]. Основным клиническим симптомом гиперпролактинемии является галакторея (выделение секрета из молочных желез, не связанное с беременностью, родами и лактацией). К другим частым проявлениям у пациенток репродуктивного возраста относятся нарушения менструального цикла (вторичная аменорея, ановуляторные циклы, бесплодие, олигоменорея, полименорея) [37]. У некоторых женщин наблюдается повышение уровня тестостерона и клинические проявления гиперандрогении за счет стимулирующего влияния пролактина на продукцию надпочечниковых андрогенов. У мужчин типичными клиническими признаками гиперпролактинемии являются снижение или отсутствие либидо и потенции, могут иметь место олигозооспермия и бесплодие, наблюдаются также гинекомастия и галакторея [37]. Риском возникновения отдаленных побочных эффектов является возможный остеопороз и значимый рост вероятности онкологической патологии [36].
В ряде исследований было показано, что полиморфизм дофаминовых рецепторов связан с меньшей плотностью рецепторов, которая может играть важную роль в эффективности лекарственного средства и развитии побочных эффектов, вызванных нейролептиками [38, 39]. В исследовании X.R. Zhang et al. была показана значительная связь полиморфизма гена DRD2 (−141C Ins/Del) с антипсихотическим ответом и побочными эффектами у пациентов китайской популяции, получающих атипичный нейролептик рисперидон [40]. В недавнем исследовании C. Alladi et al. показано, что полиморфизмы DRD2 −141C Ins/Del и Del/Del значительно связаны с увеличением уровня пролактина (OR = 10,45) в ответ на терапию рисперидоном [41]. C. Calarge et al. в исследовании ассоциации полиморфных вариантов генов дофаминовых D2-рецепторов и рисперидон-индуцированной гиперпролактинемии выявили, что аллели Taq1A A1 и A-241G были связаны с более высокой концентрацией пролактина, тогда как варианты -141C Ins/Del и C957T не показали значительного эффекта. Кроме того, побочные явления, потенциально связанные с гиперпролактинемией, в четыре раза чаще встречались у носителей аллелей Taq1A A1 [38].
В спектре побочных эффектов антипсихотических препаратов особое значение имеет поздняя или тардивная дискинезия. Тардивная дискинезия приводит к нарушению трудоспособности и социальной стигматизации пациентов с психическими расстройствами [42]. Поздние дискинезии развиваются у 20–30 % больных постоянно принимающих типичные нейролептики и являются одними из наиболее тяжелых неврологических осложнений фармакотерапии пациентов с шизофренией [43].
Несмотря на то, что точные механизмы тардивной дискинезии не до конца выяснены, постулируется роль гиперактивности дофаминергической нейротрансмиссии в базальных ганглиях и увеличения активности дофаминовых рецепторов (D2, D3, D4) в патофизиологии этого расстройства [43, 44]. Особенно интенсивно изучаются гены дофаминового D2- и D3-рецептора в качестве потенциальных генов-кандидатов развития тардивной дискинезии [45].
Метаанализ ассоциаций между полиморфными вариантам гена DRD2 (Taq1A и -141C Ins/Del) и поздней дискинезией, включивший в себя в общей сложности 12 исследований, показал несколько статистически значимых ассоциаций для генотипов и аллелей полиморфизма Taq1A. В общей сложности для Taq1A было прогенотипировано 1256 пациентов с шизофренией. У 507 пациентов была диагностирована тардивная дискинезия. Для полиморфного варианта -141C Ins/Del было прогенотипировано 897 пациентов с шизофренией (328 пациентов с тардивной дискинезией) [46].
По сравнению с пациентами без поздней дискинезии, у пациентов с двигательным побочным эффектом нейролептической терапии была более высокая частота аллеля A2 (p = 0,003; OR 1,30, CI95 %: 1,09–1,55) и более высокая частота генотипа A2/A2 (p = 0,001; OR 1,50; CI95 %: 1,17–1,92) соответственно, что говорит о вовлеченности полиморфного варианта Taq1A в развитие поздней дискинезии. Аллели и генотипы -141C Ins/Del не были связаны с развитием тардивной дискинезии. Этническое, гендерное соотношение или возраст не способствовали результатам, наблюдаемым для Taq1A (p > 0,1) [46].
Наиболее информативными и непротиворечивыми являются результаты фармакогенетических исследований в отношении гена DRD3, кодирующего D3 рецептор [47]. D3-рецепторы легко связывают классические, а также атипичные антипсихотические препараты, но отличаются от других подтипов дофаминовых рецепторов тем, что они в первую очередь локализуются в лимбической области, особенно важной в регуляции эмоций и в патогенезе шизофрении [47].
В гене DRD3 обнаружен однонуклеотидный полиморфизм, приводящий к аминокислотной замене серина на глицин (Ser9Gly) в N-концевом внеклеточном домене рецептора DRD3. Вариант Gly был ассоциирован с 4-кратным увеличением аффинности связывания дофамина in vitro, что приводило к увеличению ответа цАМФ, связанного с дофамином, и пролонгированного сигнала, связанного с митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK)[48]. Вполне вероятно, что замещение полярного остатка серина на неполярный остаток глицин может изменять третичную структуру рецептора DRD3, влияя, таким образом, на его аффинность связывания дофамина [47].
Многочисленные исследования продемонстрировали значительное увеличение риска поздней дискинезии среди носителей аллеля Gly [49, 50]. Так, выявлена ассоциация полиморфного варианта Ser9Gly гена дофаминового рецептора DRD3 с риском развития лимботоракальной формы тардивной дискинезии у больных шизофренией на фоне приема нейролептической терапии [49]. Gly-аллель является предиспонирующим, т.е. носительство данного аллеля статистически значимо повышает риск развития лимботоракальной дискинезии [47].
Кроме того, были получены данные о статистически значимом повышении частоты встречаемости генотипа АА полиморфного варианта rs7633291 гена дофаминового рецептора DRD3 у больных шизофренией с орофациальной тардивной дискинезией по сравнению с больными шизофренией с тороколюмбальной тардивной дискинезией [44, 47].
Заключение
Проведенный анализ литературных данных свидетельствует о значительной роли полиморфных вариантов генов, кодирующих рецепторы дофаминергической системы в дисрегуляции нейротрансмиссии и их вовлеченности в патогенетические аспекты шизофрении, механизмы терапевтического действия антипсихотических препаратов и развитии нежелательных лекарственно-индуцированных побочных эффектов.
Необходимы дальнейшие полногеномные и ассоциативные молекулярно-генетические и фармакогенетические исследования для трансляции результатов в практическое здравоохранение, разработки новых подходов к лечению и их применении в персонализированной терапии больных шизофренией.
Обзор подготовлен в рамках выполнения проекта № 30 Комплексной программы фундаментальных исследований СО РАН «Междисциплинарные интеграционные исследования» (2018–2020) и гранта РФФИ 18-315-20019 «Новые подходы к генетике клинического полиморфизма и нейрокогнитивного дефицита при шизофрении».