Scientific journal

Scientific Review. Biological science

ISSN 2500-3399

ПИ №ФС77-57454

Биопрепараты – это сложные продукты, полученные из природных источников и произведенные с использованием передовых биотехнологий [1]. Моноклональные антитела (от англ. monoclonal antibody, сокращенно mAb) представляют собой класс биопрепаратов, широко используемых для лечения иммунных расстройств, но пока с ограниченным успехом в профилактике или лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Одним из немногих примеров mAb, доказавших свою эффективность в области кардиологии, является абциксимаб, ингибитор гликопротеина IIb / IIIa, используемый для предотвращения тромбоза во время чрескожных коронарных вмешательств [2]. Ожидается, что эта ситуация скоро изменится после недавнего создания ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – группы моноклональных антител, разработанных для воздействия на холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL-C). Данные препараты к настоящему времени успешно прошли ряд крупномасштабных клинических испытаний [3] и были одобрены для практического использования [4–6]. В настоящее время в профилактической кардиологии основное внимание уделяется лечению и профилактике липидных нарушений, таких как семейная гиперхолестеринемия (СГ) непереносимость статинов [5–7].

Цель настоящей статьи – провести обзор по роли биопрепаратов, в частности моноклональных антител в профилактической кардиологии.

В отличие от традиционных системных лекарственных препаратов, биопрепараты представляют собой сложные белки или олигопептиды, полученные из природных источников и производимые с использованием передовых биотехнологических процессов [1]. Среди биологических продуктов (препаратов) Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделяет вакцины, продукты крови для переливания, аллергенные экстракты, человеческие клетки, ткани для трансплантации, генную терапию и клеточную терапию.

Биопрепараты обычно демонстрируют высокую специфичность в отношении своей мишени, связываются в значительной степени на внеклеточном уровне и имеют меньший риск лекарственного взаимодействия, поскольку они не метаболизируются через печеночные или почечные пути (таблица) [2]. Среди используемых в настоящее время биологических терапевтических продуктов можно отметить следующие: моноклональные антитела, гормоны (например, инсулин, паратиреоидный гормон), интерфероны, интерлейкины, белки, пептиды и вакцины [2]. Моноклональные антитела составляют группу биопрепаратов, предназначенных для нацеливания на определенные компоненты клеточных механизмов или путей, и широко используются для лечения онкологических или иммунных заболеваний (таблица) [2]. Моноклональные антитела естественным образом вырабатываются В-клетками и также известны как иммуноглобулины (Ig) с соответствующими подтипами (IgA, IgD, IgE, IgG и IgM). Подтип IgG составляет около 80 % всех антител человека и является наиболее часто используемым классом Ig для создания терапевтических гибридов mAb (B-клетки, слитые с бессмертной линией клеток) [2]. Первоначально производство терапевтических mAb включало инокуляцию мышей заданным антигеном, однако лечение полученным данным образом mAb имело высокий уровень иммуногенности и, следовательно, ограниченную эффективность у пациентов. Изобретение рекомбинантной антигенной инженерии сделало возможным перейти от мышиных mAb к химерным mAb и в конечном итоге к минимально иммуногенным гуманизированным mAb (>90 % человека). Сегодня технология гибридом XenoMouse позволяет производить полностью человеческие моноклональные антитела, выделенные из селезенки трансгенных мышей, которые продуцируют только человеческие антитела [2].

Терапевтические mAb вводят парентерально (внутривенно, подкожно или внутримышечно). Циркулирующие моноклональные антитела обычно имеют период полужизни 7–21 день и выводятся через фагоцитарные и эндотелиальные клетки ретикулоэндотелиальной системы. Побочные эффекты биологических препаратов на основе mAb в основном связаны с иммунными реакциями (иммунологическим ответом на вводимые антитела) и аллергическими реакциями в месте инъекции. Однако иммунные реакции значительно уменьшились с появлением полностью человеческих моноклональных антител [2].

Использование mAb в кардиологии

На сегодняшний день mAb доказали свою эффективность и безопасность в основном при онкологии и иммунных расстройствах. В настоящее время следующие mAb были одобрены для лечения ССЗ: 1) абциксимаб (ReoPro), ингибитор гликопротеина IIb / IIIa, который используется в качестве адъювантной антитромбоцитарной терапии во время чрескожных коронарных вмешательств у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС); и 2) антитела к дигоксину (Digitalis-Antidote BM), моновалентный фрагмент (Fab-фрагмент), связывающий антитела овечьего Ig, используемый при передозировках и отравлениях дигоксином. Базиликсимаб (Simulect) представляет собой химерное моноклональное антитело мыши и человека к антигену CD25 (α-цепь поверхностного рецептора IL-2), одобренное для профилактики острого отторжения органа у пациентов, которым проводится трансплантация сердца и почки. Он также используется в острой фазе операций, поскольку некоторые предварительные данные указывают на его эффективность и безопасность после трансплантации сердца [8, 9].

Использование mAb для ингибирования PCSK9 для лечения гиперхолестеринемии и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также для уменьшения воспаления, связанного с ССЗ, обсуждается в нескольких обзорных статьях [5, 7, 10]. PCSK9 связывается с рецептором липопротеинов низкой плотности (LDLR) на поверхности гепатоцитов, тем самым предотвращая рециклинг LDLR и усиливая их деградацию в эндосомах/лизосомах, что приводит к снижению клиренса LDL-C [11–13]. Многие мутации, усиливающие активность PCSK9, были идентифицированы как генетические маркеры СГ, а мутации потери функции PCSK9 были связаны со снижением уровней LDL-C, а также с более низким риском развития ИБС [5, 14]. Кроме того, уровни PCSK9 повышаются при терапии статинами, что указывает на роль PCSK9 в резистентности к статинам [5, 11]. Эти данные являются доказательством современной концепции ингибирования PCSK9 при лечении и профилактике гиперхолестеринемии и, соответственно, ССЗ.

В настоящее время в двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) проходят испытания три ингибитора PCSK9: алирокумаб, эволокумаб и бокоцизумаб. Алирокумаб и эволокумаб уже показали свою эффективность для лечения пациентов с СГ с плохо контролируемым уровнем LDL-C, несмотря на максимально переносимую терапию статинами [4, 5]. Результаты испытаний показали, что оба моноклональных антитела против PCSK9 систематически снижали уровни LDL-C на 40–70 % по сравнению с плацебо, одновременно снижая уровни триглицеридов и аполипопротеина B (ApoB) и повышая уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и аполипопротеина A1 (ApoA1) [15–17]. Недавно исследование ODYSSEY Combo показало, что алирокумаб более эффективен, чем эзетимиб, в снижении уровней LDL-C, при этом профиль высокой безопасности наблюдается в обеих группах [18]. В свете этих выводов mAb против PCSK9, по-видимому, подтверждают свою высокую эффективность в качестве гиполипидемических средств у пациентов с СГ, и также потенциально для уменьшения и профилактики риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как было показано, в исследовательских анализах [19, 20]. В долгосрочном исследовании ODYSSEY LONG TERM был рандомизирован 2 341 пациент с СГ или ИБС, получавший алирокумаб в дозе 150 мг каждые 2 недели по сравнению с плацебо. На 52 неделе прием алирокумаба сопровождался снижением уровня LDL-C на 60 % (среднее значение LDL-C 1,3 ммоль/л при приеме алирокумаба по сравнению с LDL-C 3,1 ммоль/л при плацебо, p < 0,001). Согласно исследовательскому анализу, частота выявленных серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, требующих госпитализации, составила 1,7 % при приеме алирокумаба по сравнению с 3,3 % при плацебо (отношение рисков [HR]: 0,52, 95 % доверительный интервал [CI]: 0,31–0,90 p = 0,02) [19]. В исследовании OSLER, в котором эволокумаб сравнивали со стандартной статиновой терапией, эволокумаб продемонстрировал снижение частоты сердечно-сосудистых событий через 1 год (0,95 % против 2,18 %, HR: 0,47, 95 % CI: 0,28–0,27, p = 0,003) [20]. В целом профили безопасности mAb сопоставимы с плацебо; однако в группах пациентов, принимающих mAb против PCSK9, было зарегистрировано больше нейрокогнитивных побочных эффектов (0,9 % против 0,3 % для эволокумаба и плацебо, соответственно, значение p не сообщалось, и 1,2 % против 0,5 % для алирокумаба и плацебо, соответственно, p = 0,17) [19, 20]. Недавний метаанализ 24 рандомизированных контролируемых испытаний, включивший 10159 пациентов показал значительное снижение смертности от всех причин (HR: 0,45, 95 % CI: 0,23–0,86, p = 0,015), смертности от ССЗ (OR: 0,50, 95 % CI: 0,23–1,10, p = 0,084) и смертности от инфаркта миокарда (HR: 0,49, 95 % CI: 0,26–0,93, p = 0,030) у пациентов, принимающих mAb против PCSK9 по сравнению со стандартной статиновой терапией [21]. Кроме того, mAb против PCSK9 не усиливали серьезных нежелательных явлений, хотя в этом метаанализе не сообщалось о конкретных нейрокогнитивных событиях [21]. Другой серьезной проблемой может быть демиелинизация центральной нервной системы или лейкоэнцефалопатия. Кроме того, введение mAb было связано с некоторыми иммунологическими реакциями, такими как анафилаксия, сывороточная болезнь, образование антител против mAb и синдром высвобождения цитокинов (англ. cytokine release syndrome), потенциально угрожающий жизни [22, 23].

Если терапия PCSK9 продолжит демонстрировать столь впечатляющие эффекты снижения уровня LDL-C, то врачи могут рассчитывать на эффективное дополнение или альтернативу статинам в качестве гиполипидемических средств [24]. К настоящему времени моноклональные антитела против PCSK9 (алирокумаб и эволокумаб) получили одобрение для лечения СГ и пациентов с непереносимостью статинов в США, Европе и России [5, 7]. Другой областью исследования является потенциал mAb против PCSK9 во вторичных условиях для лечения и профилактики дислипидемий после перенесенного ОКС и инфаркта миокарда. Для исследования данных аспектов в два крупномасштабных исследования фазы III были включены пациенты с установленной ИБС для того, чтобы оценить, могут ли ингибиторы PCSK9 снизить частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском ССЗ, таких как госпитализированные по поводу ОКС: FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibitors in subjects with Elevated Risk, NCT01764633) для эволокумаба; и ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab, SAR236553 / REGN727, NCT01663402) для алирокумаба [25]. Планируется участие более 20000 пациентов в каждом исследовании. Эти крупномасштабные исследования необходимы для оценки долгосрочной безопасности и клинического применения mAb против PCSK9 [26].

Перспективы борьбы с воспалением при остром коронарном синдроме: исследования CANTOS и CIRT

Воспаление является основным компонентом атеросклеротического заболевания, включая разрыв бляшки, и, как следствие, приводит к острым ССЗ, в числе которых следует отметить ОКС [27–29]. Врожденный и приобретенный иммунитет играют ключевую роль в биологии атерогенеза, включая адгезию клеток, трансмиграцию клеток через эндотелий, образование жировых полос, миграцию гладкомышечных клеток, а также прогрессирование и разрыв бляшек [30–32]. При активации пути интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухоли-α (TNF-α) или интерлейкина-6 (IL-6) приводят к повышенным уровням белков острой фазы печени, включая C-реактивный белок (CRP), фибриноген и ингибитор активатора плазминогена типа 1 [27]. Эпидемиологические исследования показали, что маркеры воспаления, такие как CRP, IL-6 и TNF-α, связаны с последующими неблагоприятными событиями при ССЗ независимо от гиперлипидемии и других основных факторов риска ССЗ [33, 34]. Учитывая эти факторы воспаления, нацеливание на причинные пути воспаления, а не на один маркер, вероятно, будет наиболее многообещающим подходом для разработки профилактической и неотложной терапии при ССЗ [35–37]. Для клиницистов CRP – хорошо известный маркер, используемый в повседневной практике для более точного выявления пациентов с повышенным риском ССЗ [38]. Причина, по которой воспаление, как полагают, играет независимую роль в возникновении ССЗ, частично связана с тем фактом, что половина всех сердечных приступов и инсультов происходит у практически здоровых мужчин и женщин с нормальным уровнем холестерина или с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний в соответствии со стратификацией риска [38]. Тем самым подход, направленный на борьбу с воспалением, имеет важные преимущества независимо от сопутствующей гиполипидемической или антитромбоцитарной терапии.

Инфламмасомы с NOD-подобным рецептором пиринового домена 3 (NLRP-3) играют ключевую роль в продукции нескольких провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, после распознавания отложений кристаллов холестерина в растущей атероме [39]. IL-1β продуцируется моноцитами и макрофагами, которые являются ключевыми клетками, участвующими в атеросклерозе. Ананкира (кинерет), антагонист рецептора IL-1β, уже показал положительные результаты, заключающиеся в нормализации гликемии и системного воспаления у пациентов с сахарным диабетом [40]. Пилотное исследование фазы II у пациентов с диабетом также показало, что канакинумаб, человеческое mAb, нацеленное на IL-1β, эффективно снижает уровень IL-6 и CRP (>50 %) [41]. Канакинумаб одобрен для лечения системного ювенильного идиопатического артрита и в настоящее время исследуется у пациентов с ОКС. Исследование CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes, NCT01327846) было проведено для того, чтобы проверить, может ли человеческое mAb, специфически ингибирующее IL-1ß, снизить частоту ССЗ у пациентов с высоким риском [42]. Основная цель исследования CANTOS – оценить, снизит ли длительное лечение канакинумабом (50, 150 или 300 мг каждые 3 месяца) по сравнению с плацебо частоту возникновения ССЗ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с коронарной реваскуляризацией и признаками воспаления (hs-CRP > 2 мг/л), несмотря на интенсивную вторичную профилактику. Первичные исходы представляют собой совокупную конечную точку серьезного неблагоприятного ССЗ, определяемого как инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смерть. Другими исследовательскими конечными точками будут возникновение событий сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, тромбоза стента и тромбоэмболических событий. Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или диабетом, почечной или печеночной недостаточностью и онкологическими заболеваниями будут исключены из исследования. В общей сложности, у 17200 пациентов, рандомизированных для приема канакинумаба в дозе 50 мг, 150 мг, 300 мг или плацебо, обнаружено снижение риска ССЗ на 20 % по сравнению с плацебо (все пациенты проходят стандартную терапию, рекомендованную для вторичной профилактики). Что касается безопасности, то особое внимание будет уделено разработке антител к канакинумабу. CANTOS – это первое исследование, основанное на серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событиях, в котором конкретно рассматривается воспалительная гипотеза атеросклероза.

Второе продолжающееся испытание с использованием метотрексата, небиологического препарата, – это исследование CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial, NCT01594333) среди пациентов с ССЗ (в частности, с ОКС и инфарктом миокарда) [43]. В общей сложности 7000 пациентов будут назначены низкие дозы метотрексата, используемые для лечения ревматоидного артрита (15–20 мг в неделю). Метотрексат представляет собой ингибитор дигидрофолатредуктазы, предотвращающий синтез пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, что также составляет основу его использования при лечении злокачественных новообразований. Кроме того, метотрексат может снижать продукцию цитокинов (IL-6, TNF-α) и иметь несколько эффектов на клеточные механизмы образования атеромы, в связи с чем может также использоваться для лечения и профилактики ССЗ [44].

Заключение

Моноклональные антитела, по-видимому, открывают самые многообещающие перспективы для разработки новых терапевтических подходов при лечении дислипидемии. К настоящему моменту показано, что MAb против PCSK9 являются хорошим примером эффективного лечения гиперхолестеринемии. Другие появляющиеся моноклональные антитела, направленные на воспаление при сердечно-сосудистых заболеваниях, такие как антагонисты рецептора Il-1β (ананкира, кинерет) или канакинумаб, в настоящее время изучаются в крупномасштабных клинических испытаниях. По сравнению с классическими химическими веществами, биопрепараты обладают преимуществами в виде обеспечения высокой целевой специфичности и меньшего риска лекарственного взаимодействия. В ближайшее время результаты крупных клинических исследований дадут более подробное понимание роли биопрепаратов в профилактической кардиологии, особенно в отношении их долгосрочной эффективности и безопасности.