science-review.ru
Склеродермия – хроническое заболевание соединительной ткани неизвестной этиологии, которая вызывает обширное микрососудистое повреждение и избыточное отложение коллагена в коже и внутренних органах. Склеродермию можно разделить на локализованную и системную. Локализованная склеродермия, или морфея, характеризуется первичным склерозом, ограниченным кожей, иногда вовлекающим жировую ткань, мышцы и фасции. Системная склеродермия характеризуется поражением кожи, сосудов, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки), в основе которого лежит нарушение микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз [1].
Цель работы – анализ источников научной медицинской литературы, актуальных материалов научно-исследовательских работ, посвященных склеродермии.
Материалы и методы исследования: зарубежные и российские научные источники по теме «Системная и локализованная склеродермия».
Фиброз может возникать как на ранних, так и на поздних стадиях SSc, имеет переменную клиническую прогрессию и, как правило, плохо реагирует на терапию. Гистологические исследования кожи, легких, сердца и других органов при склеродермии демонстрируют увеличение количества фибробластов, но обычно наиболее заметно наличие плотных отложений коллагена и внеклеточного матрикса. Фиброзный процесс основан на сверхактивации, перепрограммировании и потере нормальных гомеостатических свойств фибробластов, что приводит к их трансдифференцировке в пролиферативные и метаболически активные миофибробласты в периферической ткани.
Фиброз может возникать почти во всех органах при SSc, но наиболее заметно отмечается в коже, легких, сердце и желудочно-кишечном тракте. Первичный признак заболевания, фиброз кожи, обычно проявляется как утолщение и уплотнение кожи и может проявляться либо в ограниченной (обычно кожа дистальнее локтей и коленей), либо в диффузной (более агрессивной и широко распространенной) картине [2]. У пациентов с ограниченным заболеванием кожи течение фиброза обычно доброкачественное и не вызывает значительной инвалидности, хотя эти пациенты часто страдают от большего количества сосудистых осложнений. В диффузной подгруппе пациентов фиброз кожи имеет тенденцию быстро ускоряться в первые пять лет клинического заболевания, и фиброз других органов обычно начинается в этом же окне [3].
Создание миофибробласта склеродермии
Фибробласты представляют собой мезенхимальные матриксные клетки, которые обычно не обладают высокой метаболической активностью, но обладают способностью активироваться, дифференцироваться в миофибробласты и продуцировать матрикс в ответ на повреждение ткани. Миофибробласты регулируют ремоделирование соединительной ткани, участвуя в синтезе внеклеточного матрикса, а также демонстрируя цитоскелетные характеристики сократительных гладкомышечных клеток. Миофибробласты вносят значительный вклад в ремоделирование соединительной ткани, оказывая тяговые силы и синтезируя компоненты внеклеточного матрикса (ECM). Они регрессируют или умирают путем апоптоза при эпителизации раны, но сохраняются в фиброзных ситуациях, таких как SSc, где они являются ключевыми факторами в постоянном цикле повреждения органов [3]. Остается ряд важных вопросов о фибробластах SSc относительно того, почему они имеют характерный фиброзный фенотип. Эти вопросы включают в себя, откуда берутся миофибробласты, как активируются фибробласты, что поддерживает постоянную активацию фибробластов, конкретные типы фибробластов, наиболее важные для SSc, и различия между фибробластами в разных органах [4].
Патогенез
Причина как локализованной склеродермии (морфеи), так и системной склеродермии неизвестна. Генетический фон в сочетании с экзогенными триггерами, такими как вирусные (ВЭБ, ветряная оспа) и бактериальные (Borrelia Burgdoferi) инфекции, местные травмы, хирургические операции и прививки (БЦЖ), предположительно играют роль в морфее [5]. При системной склеродермии некоторые экологические триггеры, такие как винилхлорид, диоксид кремния, некоторые углеводороды, эпоксидные смолы и рапсовое масло, лекарства или некоторые лекарства, такие как блеомицин, триптофан и средства, подавляющие аппетит или инфекционные агенты, включая вирусы (ЦМВ, ВЭБ, парвовирус В19), бактерии (хеликобактер пилори), могут начать болезнь на предрасположенном генетическом фоне.
Другой возможный патогенетический механизм – микрохимеризм. Микрохимеризм — это длительное выживание аллотипических лимфоцитов (фетальные Т-клетки, приобретенные во время беременности, или Т-клетки, полученные путем переливания крови или органов трансплантата) в циркулирующей крови. Фетальные микрохимерные клетки чаще встречаются у пациентов с DCSS и обнаруживаются в клеточных инфильтратах очагов склеродермии. Хотя морфея и системная склеродермия – состояния с различным клиническим выражением, они разделяют общий патологический и патогенетический механизм, что приводит к повреждению сосудов, аутоиммунитету (активации иммунитета) и избыточному отложению коллагена [6]. Активация иммунной системы является еще одним важным шаг в патогенезе как морфеа, так и системной склеродермия. Преобладают CD4+ Т-лимфоциты, мононуклеарные инфильтраты кожи, вызывающие высвобождение интерлейкины (ИЛ-2, профибротический ИЛ-4, ИЛ-6 и рецептор ИЛ-2) и факторы роста, такие как трансформирующие ростовые бета-факторы (TGF-β), которые инициируют и/или увековечивают процесс фиброза и повреждения сосудов.
Локализованная склеродермия
Бляшковидная морфеа – наиболее частый вариант проявляется приподнятым или вдавленным коричневатым или желтым беловатым налетом, окруженным сине-багровыми эритемами (сиреневое кольцо) на туловище или конечностях. По мере инфильтрации кожи наступает атрофия, проявляется выпадением волос и сальных желез и гипер- или гипопигментацией. Линейная склеродермия характеризуется линейными полосами склероза, которые могут распространяться на дерму, подкожный слой, мышцы и кости, вызывающие деформации. Это наиболее распространенный подвид у детей и подростков с поражением преимущественно конечностей и туловища, особенно у девочек школьного возраста. Генерализованная морфеа, характеризующаяся диссеминированным склерозом кожи у взрослых, начинается на туловище и вызывает контрактуры и деформации конечностей. Поверхностная морфеа – это недавно описанный вариант, встречающийся у мужчин, при котором уплотнение, гипер- или гипопигментированные пятна минимальны к атрофодермии.
Системная склеродермия
При системной склеродермии уплотнение затрагивает дистальные и проксимальные части конечностей, лица и туловища и системное вовлечение происходит на ранних стадиях заболевания. Другие изменения лица включают микростомию, клювовидный нос и периоральные борозды, капиллярные аномалии проксимального ногтевого валика руки присутствуют почти у всех пациентов с системной склеродермией и лучше визуализируются при дерматоскопии. Также наблюдается поражение опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта, сердечно-легочной системы и почек [7]. Артралгии, шум трения сухожилий и мышечная слабость, общие нарушения моторики пищевода с рефлюксом и дисфагия затрагивают желудочно-кишечный тракт [8].
Легочная гипертензия (ЛГ) является частым и тяжелым осложнением системного склероза. Это сложное заболевание, характеризующееся поражением кожи и различной степенью поражения органов, включая как легкие, так и сердце. Как следствие, РН при данном заболевании может быть обусловлен изолированным ЛАГ, поражающим мелкие легочные артерии (группа 1 обновленной классификации РН). Недостаточное поступление в организм витамина А приводит к гистопатологическим изменениям в альвеолах легких, нарушающим физиологические процессы в легких и предрасполагающим к развитию тканевой гипоксии. Ретиноиды участвуют во многих физиологических процессах. Дефицит витамина А вызывает плоскоклеточную метаплазию респираторного эпителия, реснитчатые эпителиальные клетки заменяются сквамозным эпителием, при этом происходит снижение выработки слизи [8].
Дифференциальная диагностика
Обычно морфею невозможно гистологически отличить от системной склеродермии. Однако воспалительный инфильтрат на ранних стадиях морфеи более выражен, чем при системной склеродермии, и сосудистые изменения, характеризующиеся утолщением и гиалинизацией стенок сосудов и сужением просвета, более выражены при системной склеродермии [9]. Затвердевшая кожа может быть проявлением состояний, называемых склеродермоподобными расстройствами или имитаторами склеродермии. Склеромикседема проявляется диффузным высыпанием воскообразных мелких папул на утолщенный и уплотненный кожный фон в сочетании с моноклональным белком. Чаще всего страдают взрослые люди среднего возраста. Биопсия кожи часто является диагностической, демонстрируя типичную микроскопическую триаду отложения муцина, пролиферации фибробластов и фиброза или более редко – интерстициальную кольцевидную гранулему. Склередема характеризуется твердым, симметричным уплотнением на шее, плечах и верхней части спины у пациентов с диабетом, инфекцией верхних дыхательных путей или парапротеинемией. Она также может быть идиопатической. Лицо редко вовлекается, в то время как пальцы сохранены. Фиброз может возникать почти во всех органах при системном склерозе, но наиболее заметно отмечается в коже, легких, сердце и желудочно-кишечном тракте [10]. Основной признак заболевания, фиброз кожи, обычно проявляется как утолщение и уплотнение кожи и может протекать либо в ограниченном (обычно кожа дистальнее локтей и коленей), либо в диффузном (более агрессивном и распространенном) виде. У пациентов с ограниченным заболеванием кожи течение фиброза обычно доброкачественное и не вызывает значительной инвалидности, хотя эти пациенты часто страдают от большего количества сосудистых осложнений. В диффузной подгруппе пациентов фиброз кожи имеет тенденцию быстро ускоряться в первые пять лет клинического заболевания, и фиброз других органов обычно начинается в этом же окне. Имеются рентгенологические доказательства фиброза легких более чем у 90 % пациентов с системным склерозом, и он становится клинически значимым у 25 % пациентов. По сравнению с фиброзом кожи, где течение обычно прекращается и улучшается после начального периода, фиброз легких при системном склерозе обычно прогрессирует.
Заключение
Диагностика склеродермии трудна: необходимо анализировать клинические симптомокомплексы, комбинировать результаты морфологического, инструментального, клинического и иммунологического исследований. Гистопатология может быть неотличима от образцов истинного морфеа или системного склероза, но диагноз ставится на основании клинического контекста. Системный склероз (SSc, склеродермия) является сложным мультисистемным заболеванием, характеризующимся аутоиммунитетом, васкулопатией и, прежде всего, фиброзом [11].
Несмотря на количество зарегистрированных ассоциаций, генетические биомаркеры, относящиеся к риску ILD у пациентов с SSc, еще не установлены с уверенностью. Многие отдельные исследования, сообщающие об ассоциациях генетических вариантов с SSc-ILD, были небольшими, а последующие исследования конкретных ассоциаций либо отсутствуют, либо содержат противоречивые данные. Поэтому необходимы согласованные усилия с участием большого числа пациентов разной этнической принадлежности для установления более определенных генетических факторов риска развития SSc-ILD и его прогрессирования. Факторы риска, связанные с прогрессирующим ILD среди пациентов с SSc, включают диффузный кожный SSc, мужской пол, афроамериканскую расу. Другие показатели тяжести SSc также были связаны с прогрессирующим заболеванием, включая степень заболевания при компьютерной томографии с высоким разрешением [12]. Аналогично, факторы риска смертности при SSc включают пожилой возраст, мужской пол, степень заболевания при визуализации HRCT. Биомаркеры сыворотки крови или бальной жидкости (BALF) могут быть полезны в диагностике SSc-ILD и в прогнозировании. Был идентифицирован ряд потенциальных биомаркеров, которые могут указывать на поражение легких у пациентов с SSc. Аутоантитела являются единственными маркерами крови, доступными в настоящее время в рутинной клинической практике. Наличие антител против Scl-70 и отсутствие антицентромных антител в SSc указывают на повышенную вероятность прогрессирования ILD. Ассоциации этих антител с основными антигенами комплекса гистосовместимости II поддерживают генетическую основу SSc-ILD [13]. Регуляторные Т-клетки человека (Tregs), экспрессирующие фактор транскрипции FoxP3, играют решающую роль в поддержании иммунологической самотолерантности и иммунного гомеостаза. Потеря доминирующей периферической толерантности, проявляемая Tregs, может привести к аутоиммунным заболеваниям, иммунопатологии, аллергии или метаболическим заболеваниям. Хотя патогенез SSc сложен и остается не полностью понятым, исследования в этой области подтвердили, что иммунная дисфункция является одним из важнейших компонентов патогенеза. Можно наблюдать врожденные и адаптивные иммунные нарушения, которые завершаются выработкой аутоантител и активацией клеточно-опосредованного аутоиммунитета. Кроме того, иммунные клетки могут вызывать сложные биохимические и молекулярные изменения, которые способствуют васкулопатии и фиброзу. Действительно, появляется все больше доказательств того, что иммунная активация является причиной, а не следствием васкулопатии и фиброза. Во-первых, гистологические исследования показывают, что воспалительный инфильтрат присутствует на очень ранних стадиях, предшествующих началу фиброза [14]. Эти клеточные инфильтраты состоят в основном из Т-клеток, которые преимущественно являются клетками CD4+. Во-вторых, фибробласты с повышенной экспрессией мРНК проколлагена I и III типов часто можно идентифицировать в областях, прилегающих к инфильтрирующим мононуклеарам. В-третьих, Т-клетки в коже и в периферической крови пациентов с SSc экспрессируют репертуар олигоклонных Т-клеточных рецепторов (TCR), что сильно указывает на пролиферацию и клональную экспансию этих клеток в ответ на специфический Ag(s). Кроме того, несколько исследований продемонстрировали ассоциацию конкретных аллелей HLA с SSc, который поддерживает концепцию Ag-управляемого Т-клеточного ответа в SSc. Поэтому среди этого аберрантного иммунного ответа Т-лимфоциты, по-видимому, имеют особое значение в патогенезе SSc. Эти клетки преимущественно представляют собой CD4+-клетки, демонстрирующие маркеры активации, с преобладающим Th2-цитокиновым профилем, характеризующимся высокими уровнями IL-4, IL-5 и IL-13 в коже, легких и периферической крови. Эта ключевая роль пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов в SSc предполагает, что это состояние может быть связано с дефектным контролем активации Т-клеток. При изучении Treg-клеток при таких заболеваниях необходимо учитывать разность потенциалов между Treg-клетками, полученными из периферической крови, и воспаленными органами (кожа, легкие) с точки зрения функции и частоты. В отличие от легких, резидентные в коже Tregs активно исследуются, вероятно, из-за относительной легкости доступа к образцам тканей [15].