science-review.ru
Введение
Актуальность проблемы первичной дисменореи (ПД) на сегодняшний день определяется ее распространенностью среди женщин репродуктивного возраста, недостаточной изученностью патогенетических аспектов; несмотря на многочисленные достижения в области фундаментальных наук, клинической медицины и практического здравоохранения, ПД до сих пор остается значимой проблемой современной медицины, поскольку способствует ухудшению качества жизни пациенток [1]. ПД приводит к временному снижению трудоспособности, ограничениям физической нагрузки и повседневной деятельности женщин, что, в свою очередь, приводит к экономическим потерям, что обуславливает и социально-экономическую значимость данной патологии [2].
По данным различных литературных источников, первичная дисменорея является одной из самых распространенных гинекологических патологий и встречается у 43–90 % женщин в детородном возрасте в России и не менее 50 % женщин в США [3, 4]. Широкий диапазон показателей обусловлен отсутствием стандартизированных тестов оценки менструальной боли и субъективным мнением врачей при оценке бoлевых ощущений пациенток [5].
Период развития ПД имеет прямую пропорциональную зависимость от репродуктивного возраста и достигает своего максимума на пятом году (по некоторым данным, спустя 1–3 года) после менархе, когда увеличивается количество овуляторных циклов [6, 7]. Согласно данным зарубежных авторов, количество пропусков уроков в школах достигает от 10 до 20 %, а количество нетрудоспособных дней в среднем составляет 1,3 в год, что приводит к потере около 600 млн трудовых часов каждый год [8].
Цель исследования – обзор и анализ современных представлений о биохимических аспектах первичной дисменореи и возможностях фармакотерапии.
Материалы и методы исследования
Поиск источников для написания литературного обзора осуществляли на платформе научной электронной библиотеки eLIBRARY .RU, использовали библиографические базы PubMed, Scopus, и Web of Science. При отборе публикаций приоритет отдавали высокоцитируемым источникам.
Результаты исследования и их обсуждение
По определению большинства отечественных и зарубежных авторов, первичная дисменорея – это симптомокомплекс, возникающий за день или в первые дни начала овариально-менструального цикла, при отсутствии у женщины органической патологии органов малого таза. Диагноз ПД чаще ставят путем исключения. Основным клиническим признаком ПД, как было указано выше, является боль внизу живота, которая может иррадиировать в спину, прямую кишку или во внутреннюю поверхность бедра [9, 10].
Пaтогенез ПД: роль простагландинов
Важную роль в развитии первичной дисменореи, согласно современным представлениям, играет гиперпрoдукция преимущественно в эндо- и миометрии прoстагландинов – гормоноподобных биологически активных веществ [11, 12]. По химической природе простагландины являются окисленными производными арахидоновой и некоторых других ненасыщенных жирных кислот, содержащихся в фосфолипидах клеточных мембран. Арахидоновая кислота высвобождается из мембраны при участии фермента фосфолипазы А2. Реакцию образования простагландинов из арахидоновой кислоты катализируют ферменты циклооксигеназы (ЦОГ). Ключевую роль в патогенезе ПД имеют Е2 и F2α простагландины [13, 14]. Последние не являются медиаторами боли, они лишь сенсибилизируют ноцицептивные рецепторы, на которые воздействуют гистамин, брадикинин и серотонин [15, 16].
Простагландины Е2 и F2α имеют одинаковую молекулярную массу и схожее строение, но обладают противоположным эффектом, за исключением общего для них усиления сократительной деятельности гладкой мускулатуры, в частности миометрия. Простагландин Е2 (от ester – эфир, с помощью которого был извлечен) обладает сосудорасширяющим действием, улучшает микроциркуляцию в тканях, способствует расщеплению коллагена за счет активизации протеолитических ферментов, что приводит к размягчению и расширению шейки матки. Простагландин F2α (назван так за растворимость в фосфатном буфере), в свою очередь, обладает лютеолитическим действием – участвует в инволюции желтого тела, вызывает спазм кровеносных сосудов, провоцируя развитие ишемии функционального слоя эндометрия и дальнейшее его отторжение от базального слоя [17].
Стимулируют продукцию простагландинов биологически активные вещества (брадикинин, ангиотензин, катехоламины), а также механическое повреждение клеток, ишемия; а ингибируют выработку прогестерон, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикоиды [18].
Особенности действия НПВС
НПВС в настоящее время активно применяются при ПД, обладая эффективностью в 70–80 % случаев. Они снижают синтез простагландинов, блокируя выработку ЦОГ [9, 18].
Основные виды ЦОГ, вырабатываемые в организме человека:
1. ЦОГ-1. Ее синтез происходит перманентно. Она участвует в выработке защитной слизи желудка, регуляции тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов, функционировании почек.
2. ЦОГ-2. Ее синтез происходит при воспалительной реакции. Участвует в выработке простагландинов [19].
Основной объем побочных эффектов (гастропатии, язвообразование, желудочно-кишечные геморрагии, нефротоксическое действие), связанных с приемом НПВС, возникает из-за неселективного ингибирования ЦОГ (вместе с ЦОГ-2 полезной организму ЦОГ-1), свойственного подавляющему большинству препаратов данной группы [20, 21].
Согласно исследованию, проводимому ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, в котором оценивалась эффективность и безопасность применения НПВС при ПД, наилучшими показателями обладает нимесулид, являющийся селективным ингибитором ЦОГ-2 и потому являющийся наиболее безопасным препаратом антипростагландинового ряда [11, 12].
Порочный круг патогенеза ПД
К гиперпродукции простагландинов в конце лютеиновой фазы овариально-менструального цикла приводит целый комплекс факторов. Прежде всего, происходит инволюция желтого тела под действием простагландинов F2α. Железистые клетки атрофируются, резко снижается уровень концентрации прогестерона в крови.
В ответ на низкое содержание половых гормонов происходит высвобождение из лизосом и активация ферментов фосфолипазы А2 и ЦОГ-2, что в свою очередь приводит к высвобождению из билипидного слоя мембран клеток эндометрия арахидоновой кислоты и выработки еще большего количества простагландинов (преимущественно F2α), вызывающих спазм спиралевидных артерий функционального слоя эндометрия. Из-за чрезмерной выработки простагландинов Е2 и F2α происходит гипертонус гладкой мускулатуры матки, что приводит к повышению внутриматочного давления и способствует возникновению ишемии миометрия [14, 22].
Нарушение кровообращения в эндо- и миометрии провоцирует еще более активное образование простагландинов. Вместе с тем происходит накопление анаэробных метаболитов в клетках, высвобождение ионов Na+, К+ и Ca2+ через ионные каналы, усиливается секреция брадикинина, гистамина и серотонина, воздействующих на болевые нервные окончания (ноцицепторы), что приводит к клиническим проявлениям первичной дисменореи, прежде всего ощущению боли. При менструации также повышается проницаемость клеточных мембран, что приводит к выходу вышеописанных физиологически активных веществ во внеклеточное пространство, откуда они разносятся с током крови по всему организму.
Таким образом, помимо развивающейся боли в области таза, появляются такие сопутствующие симптомы, как головная боль, усиление моторики пищеварительного тракта (в виде диареи, тошноты, рвоты), субфебрилитет, боли в области сердца и тахикардия [23, 24].
Дополнительные факторы в патогенезе ПД
В ряде случаев применение препаратов антипростагландинового ряда при первичной дисменорее оказывается неэффективным. В современной литературе это явление объясняется участием в патогенезе ПД помимо простагландинов других биологически активных веществ: вазопрессина (антидиуретического гормона – АДГ), лейкотриенов, эстрогенов и витамина D.
Роль лейкотриенов
Лейкотриены, как и простагландины, относятся к группе эйкозаноидов, образуются из арахидоновой кислоты при участии фермента 5-липоксигеназы. Пo липoксигеназнoму пути метаболизма арахидоновой кислоты сначала образуется лейкотриен А4, отличающийся крайней нестабильностью. Затем под действием гидролазы нейтрофилов и моноцитов периферической крови происходит его превращение в лейкотриен В4, либо происходит конъюгация и образование лейкотриена С4. Дальнейшее превращение лейкотриенов в D4 и E4 происходит при участии ферментов, находящихся в тканях и циркулирующих в крoви, [gamma]-глутамилтранспептидазой и дипептидазой соответственно. Основными местами синтеза лейкотриенов в организме женщины являются эндо- и миометрий, а также легкие, кожа. Также в эндометрии и гладкой мускулатуре матки находится большое количество лейкотриеновых рецепторов [25].
Лейкотриены С4, D4 и E4 называются цистеиниловыми, так как содержат цистеин. Они играют значимую роль в патогенезе ПД, вызывая вазоконстрикцию и спазм гладкой мускулатуры матки. Их участие подтверждается экспериментальными данными, согласно которым болевой синдром ПД снижался более чем в 2 раза при приеме монтелукаста – селективного ингибитора синтеза лейкотриена D4, при отсутствии эффекта от НПВС [22]. Несмотря на большой опыт применения таких препаратов за рубежом, в отечественной гинекологической практике они не распространены.
Роль вазопрессина
Антидиуретический гормон представляет собой пептид, включающий 9 аминокислот. Синтез АДГ происходит в гипоталамусе в виде прогормона – проАДГ. Далее в процессе транспортировки в нейрогипофиз происходит его гидролиз на зрелый гормон и белок нейрофизин.
По результатам проведенных исследований, у женщин с дисменореей концентрация вазопрессина во время менструации повышена. Его гиперпродукция связана с длительным хроническим стрессом, распространенным среди женщин в настоящее время (в среднем в 42–43 % случаев) [26]. При стрессе снижается уровень [gamma]-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая является ингибитором вазопрессина. Вследствие повышенной выработки АДГ в организме женщины происходит задержка жидкости до 500–700 мл за счет увеличения ее реабсорбции в почках. Из-за застоя жидкости в органах малого таза происходит ухудшение оксигенации тканей, развиваются гипоксия и ишемия, которые запускают дальнейшую гиперпродукцию простагландинов [2, 27].
Роль витамина D (кальциферола)
К группе витамина D относятся 6 стеринов, но ключевую роль в человеческом организме играют 2 из них: витамин D3 (хoлекальциферoл) и витамин D2 (эргокaльциферол). Являясь кристаллами без цвета и запаха, они обладают термостабильностью, гидрофобностью, растворимостью в жирах, близки по химической структуре и имеют сходные этапы метаболизма. Витамин D3 образуется в эпидермисе при ультрафиолетовом излучении из 7-дегидрохолестерола. Витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм извне с пищей [28].
По данным некоторых литературных источников, витамин D регулирует высвобождение арахидоновой кислоты и ингибирует ЦОГ-2, тем самым препятствует синтезу простагландинов, преимущественно Е2. Проведенные исследования показали, что прием витамина D существенно снижает болевые ощущения при ПД [28].
Роль эстрогенов
Согласно гормональной теории ПД, циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты в простагландины регулируется половыми гормонами: эстрогеном в фолликулярной фазе цикла и прогестероном в секреторной. Так, по мнению некоторых авторов, овуляция является ключевым фактором, индуцирующим развитие дисменореи [29]. Эта теория подкрепляется данными о периоде возникновения ПД у девочек-подростков – спустя 1–3 года после наступления менархе, когда увеличивается число овуляторных циклов [4, 30]. Нельзя рассматривать эту теорию как самостоятельную, так как нередко ПД развивается при относительно низком уровне эстрогенов и высоком уровне прогестерона, а также при нормальных концентрациях этих гормонов [31, 32].
Однако существует ряд исследований, раскрывающих стимулирующее влияние эстрогенов на фосфолипазу А2 и ЦОГ-2, сократительную деятельность миометрия [1, 6]. Прогестерон обладает противоположным действием: снижает сократительную активность гладкой мускулатуры матки, а также активирует фермент 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу, который превращает простагландины в неактивные метаболиты [33].
Таким образом, при гиперпродукции эстрогенов (относительной эстрогении) и недостаточном количестве прогестерона может развиваться дисменорея. При таком механизме развития дисменореи эффективной оказывается гормональная терапия – прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК), подавляющих овуляцию [33]. Ановуляция обеспечивает снижение гормональных колебаний и секреции простагландинов [34, 35].
Краткая характеристика КОК
КОК – препараты, содержащие синтетические аналоги половых гормонов. В настоящее время существует несколько поколений КОК, однако с целью лечения дисменореи применяются препараты последнего, четвертого поколения. К ним относятся гибридные гестагены, ярким представителем которых является дроспиренон, являющийся производным 17a-спиролактона и, по сравнению с другими гестагенами, обладающий фармакодинамическими свойствами натурального прогестерона. Дроспиренон в цикле лечения повышает уровень прогестерона, а также, снижая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, способствует выведению избытка воды и электролитов из организма, играющих роль в патогенезе ПД [32, 36].
Заключение
Из приведенного выше следует, что наибольшее значение в патогенезе первичной дисменореи имеют тканевые гормоны простагландины, гиперпродукция которых вызывается резкими колебаниями половых гормонов, возникающими в предменструальном периоде. Синтез простагландинов также регулируется холекальциферолом и зависит от степени ишемии слизистой и мышечной оболочек матки. Развитию ишемии способствуют биологически активные вещества: лейкотриены и вазопрессин.
Высокая распространенность ПД среди женщин и значительное снижение качества жизни при данной патологии обуславливают ее медицинскую и социально-экономическую значимость. Особое внимание следует уделить диагностике ПД, учитывая широкий диапазон получаемых статистических данных о распространенности патологии. Ощущается необходимость разработки оценочных тестов менструальной боли и сопутствующих симптомов.
Важным вопросом в настоящее время остается проводимая при ПД фармакотерапия, ее обоснованность, безопасность и эффективность. По данным, представленным в данном обзоре литературы, в 70–80 % случаев эффективны препараты антипростагландинового ряда – НПВС, однако большинство из них, в связи с неселективным угнетением выработки ЦОГ, обладают широким спектром нежелательных эффектов, а также в ряде случаев не устраняют симптомы болезни.
Большой эффективностью в отношении купирования симптомов ПД обладают оральные контрацептивы, подавляющие овуляцию и гормональные колебания, впрочем, имеющие ряд серьезных побочных эффектов. За рубежом в лечении первичной дисменореи также успешно применяются антилейкотриеновые препараты, не распространенные, к сожалению, в отечественной гинекологической практике. Поэтому каждой женщине, страдающей ПД, необходим индивидуальный план лечения, назначенный на основе дополнительных исследований. Отдельное внимание следует уделять первичной профилактике ПД у девочек-подростков, заключающейся, прежде всего, в проведении санитарно-просветительской работы в школах и вторичной профилактике ПД у женщин.